Akane Tsunemori prend ses nouvelles fonctions d'inspectrice de police auprès de Nobuchika Ginoza, au sein du Bureau de la sûreté publique. Dans la société du futur, Sibyl, le système central, monitor chaque citoyen à l'aide de capteur et leur attribut un coefficient de criminalité, leur psycho pass. Lorsque ce dernier dépasse une limite, la personne est mise en détention, et peut même être exécutée sur place si le coefficient est vraiment trop élevé. L'arme de la police est une arme de poing imposante, le Dominator, directement reliée au système Sibyl, qui peut analyser le coefficient psycho-pass des personnes visées et autoriser ou pas un usage létal, ou au contraire verrouiller l'arme quand la cible est jugée inoffensive.

Les inspecteurs ont aussi à leur disposition tout un arsenal de robots qui s'occupent de délimiter les zones d'intervention ou de passer au peigne fin les scènes de crime. Ils ont aussi à leur disposition des Enforcers, des individus classifiés comme étant des criminels latents, mais habilités à arrêter des suspects et à les éliminer. En effet, un danger pour les inspecteurs serait de voir leur propre psycho pass flirter avec le seuil de criminalité, à force d'être confrontés à la violence ou d'exécuter des criminels sur place. Avec les Enforcers qui font les bases besognes à leur place, le risque est réduit.

L'équipe sous les ordres de Nobuchika Ginoza comporte cinq criminels latents, dont quatre Enforcers sur le terrain et une analyste qui reste le plus souvent devant ses écrans en tant que support. Akane se retrouve à collaborer plus particulièrement avec l'un d'entre eux, Shinya Kôgami, pour résoudre plusieurs affaires.

Un jour, ils croisent le chemin de Shôgo Makishima, un criminel atypique, qui défie le système Sibyl.